Penghantaran Domestik AS, Penghantaran Domestik Kanada, Penghantaran Domestik Eropah

Neratinib

Rating: kategori:

Neratinib adalah perencat tirosin kinase (TKI) yang kuat dan tidak dapat dipulihkan dari HER1, HER2, dan HER4, dan kini sedang dalam pembangunan. Neratinib terikat pada domain isyarat antara sel HER1, HER2, HER3, dan reseptor faktor pertumbuhan epitelium, dan menghalang fosforilasi dan beberapa jalur isyarat HER hilir. Hasilnya adalah penurunan percambahan dan peningkatan kematian sel. Kajian klinikal menunjukkan bahawa perencatan intraselular isyarat HER oleh neratinib adalah kaedah yang lebih berkesan untuk menekan pertumbuhan tumor yang dimediasi oleh HER dan mengatasi mekanisme pelarian tumor yang dialami dengan terapi yang disasarkan HER2 dan agen kemoterapi.

Penerangan Produk

Ciri-ciri Asas

Nama Produk Neratinib
Nombor CAS 698387-09-6
Formula Molekul C30H29ClN6O3
Berat Formula 557.04
Sinonim HKI-272;

PB272;

Neratinib;

Nerlynx;

698387-09-6.

Rupa Off-white untuk serbuk kuning cahaya
Penyimpanan dan Pengendalian Kering, gelap dan pada suhu 0 - 4 C untuk jangka pendek (hari hingga minggu) atau -20 C untuk jangka masa panjang (bulan hingga tahun).

 

Penerangan Neratinib

Neratinib, juga dikenali sebagai HKI-272 atau PB272, adalah perencat tirusin kinase reseptor HER-2 yang boleh didapati secara lisan dan berpotensi untuk aktiviti antineoplastik yang berpotensi.

Neratinib mengikat reseptor HER-2 secara tidak dapat dipulihkan, sehingga mengurangkan autofosforilasi dalam sel, nampaknya dengan mensasarkan residu sistein di poket pengikat ATP reseptor.

Rawatan sel dengan agen ini mengakibatkan penghambatan kejadian transduksi isyarat hilir dan laluan pengatur kitaran sel; penangkapan pada fasa peralihan fasa kitaran pembahagian sel G1-S (Gap 1 / DNA synthesis); dan akhirnya mengurangkan percambahan sel.

Neratinib juga menghalang kinase reseptor faktor pertumbuhan epidermis (EGFR) dan percambahan sel yang bergantung pada EGFR.

 

Mekanisme Tindakan Neratinib

Neratinib adalah perencat tirosin kinase (TKI) yang kuat dan tidak dapat dipulihkan dari HER1, HER2, dan HER4, dan kini sedang dalam pembangunan. Neratinib terikat pada domain isyarat antara sel HER1, HER2, HER3, dan reseptor faktor pertumbuhan epitelium, dan menghalang fosforilasi dan beberapa jalur isyarat HER hilir. Hasilnya adalah penurunan percambahan dan peningkatan kematian sel. Kajian klinikal menunjukkan bahawa perencatan intraselular isyarat HER oleh neratinib adalah kaedah yang lebih berkesan untuk menekan pertumbuhan tumor yang dimediasi oleh HER dan mengatasi mekanisme pelarian tumor yang dialami dengan terapi yang disasarkan HER2 dan agen kemoterapi.

Neratinib juga terbukti berkhasiat dalam rawatan barah pertama barah payudara metastatik (MBC) positif HER2. Apabila digunakan dalam kombinasi dengan paclitaxel, neratinib menunjukkan ORR 73%. Apabila digabungkan dengan capecitabine, agen kemoterapi lain, ORR adalah 63%. Selain MBC positif HER2, neratinib juga berkhasiat pada pesakit dengan barah payudara bermutasi HER2. Dalam percubaan SUMMIT fasa 2, pesakit dengan barah payudara yang bermutasi HER2 mengalami 33% ORR pada 8 minggu.

Neratinib adalah TKI pertama yang terbukti dapat mengurangkan risiko berulang penyakit pada pesakit dengan barah payudara positif HER2 peringkat awal. Berdasarkan keberkesanan neratinib pada tumor payudara HER2-positif, MBC, dan tumor mutan HER2 tahap awal, neratinib dijangka menjadi standard perawatan baru di pelbagai tetapan rawatan barah payudara.

 

Aplikasi Neratinib

Neratinib mengikat reseptor HER-2 secara tidak dapat dipulihkan, sehingga mengurangkan autofosforilasi dalam sel, nampaknya dengan mensasarkan residu sistein di poket pengikat ATP reseptor.

Kanser payudara positif HER2 menghasilkan terlalu banyak protein HER2. Protein HER2 duduk di permukaan sel barah dan menerima isyarat yang memberitahu bahawa barah akan tumbuh dan merebak. Neratinib melawan barah payudara positif HER2 dengan menyekat kemampuan sel barah untuk menerima isyarat pertumbuhan.

Neratinib adalah terapi yang disasarkan, tetapi tidak seperti Herceptin (nama kimia: trastuzumab), Kadcyla (nama kimia: T-DM1 atau ado-trastuzumab emtansine), dan Perjeta (nama kimia: pertuzumab), ia bukan terapi yang disasarkan oleh imun. Terapi sasaran imun adalah versi antibodi yang berlaku secara semula jadi yang berfungsi seperti antibodi yang dibuat oleh sistem imun kita. Neratinib adalah sebatian kimia, bukan antibodi.

 

Kesan & Amaran Sampingan Neratinib

Neratinib boleh menyebabkan cirit-birit yang mengancam nyawa pada sesetengah orang dan cirit-birit ringan hingga sederhana pada hampir semua orang; orang yang mengambilnya juga berisiko mengalami komplikasi cirit-birit seperti dehidrasi dan ketidakseimbangan elektrolit.

Begitu juga terdapat risiko kerosakan hati yang teruk dan banyak pesakit mempunyai tahapnya; gejala kerosakan hati termasuk keletihan, mual, muntah, sakit atau kelembutan kuadran kanan atas, demam, ruam, dan tahap eosinofil yang tinggi.

Sebagai tambahan kepada perkara di atas, lebih daripada 10% orang yang mengambilnya mengalami loya, sakit perut, muntah, luka di bibir mereka, sakit perut, selera makan menurun, ruam, dan kekejangan otot.

 

Rujukan

[1] Xuhong JC, Qi XW, Zhang Y, Jiang J. Mekanisme, keselamatan dan keberkesanan tiga perencat tirosin kinase lapatinib, neratinib dan pyrotinib pada barah payudara positif HER2. Am J Cancer Res. 2019 1 Okt; 9 (10): 2103-2119. eCollection 2019. Ulasan. PubMed PMID: 31720077; PubMed Central PMCID: PMC6834479.

[2] LiverTox: Maklumat Klinikal dan Penyelidikan mengenai Kecederaan Hati yang disebabkan oleh Dadah [Internet]. Bethesda (MD): Institut Diabetes Nasional dan Penyakit Pencernaan dan Ginjal; 2012-. Boleh didapati dari http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548937/ PMM PubMed: 31644242.

[3] Booth LA, Roberts JL, Dent P. Peranan pemberian isyarat sel di crosstalk antara autophagy dan apoptosis dalam pengaturan kelangsungan sel tumor sebagai tindak balas terhadap sorafenib dan neratinib. Kanser Semin Biol. 2019 Okt 20. pii: S1044-579X (19) 30024-0. doi: 10.1016 / j.semcancer.2019.10.013. [Epub lebih awal daripada cetak] Ulasan. PubMed PMID: 31644944.

[4] Miles J, White Y. Neratinib untuk Rawatan Kanser Payudara HER2-Positif Peringkat Awal. J Adv Pract Oncol. 2018 Nov-Dec; 9 (7): 750-754. Epub 2018 Nov 1. Ulasan. PubMed PMID: 31249722; PubMed Central PMCID: PMC6570523.

[5] Collins DM, Conlon NT, Kannan S, Verma CS, Eli LD, Lalani AS, Crown J. Ciri-ciri Preclinical of the Irreversible Pan-HER Kinase Inhibitor Neratinib Berbanding dengan Lapatinib: Implikasi untuk Rawatan HER2-Positif dan HER2- Kanser Payudara Mutasi. Kanser (Basel). 2019 28 Mei; 11 (6). pii: E737. doi: 10.3390 / kanser11060737. Kaji semula. PMID PubMed: 31141894; PubMed Central PMCID: PMC6628314.

[6] Deeks ED. Neratinib: Kelulusan Global Pertama. Dadah. 2017 Okt; 77 (15): 1695-1704. doi: 10.1007 / s40265-017-0811-4. Kaji semula. PMID PubMed: 28884417.

[7] Kourie HR, El Rassy E, Clatot F, de Azambuja E, Lambertini M. Rawatan yang baru muncul untuk barah payudara peringkat awal positif HER2: fokus pada neratinib. Onco Sasar Ada. 2017 10 Jul; 10: 3363-3372. doi: 10.2147 / OTT.S122397. eCollection 2017. Ulasan. PubMed PMID: 28744140; PubMed Central PMCID: PMC5513878.

[8] "Definisi neratinib - Kamus Dadah Institut Kanser Nasional". Diakses pada 1 Disember 2008.

[9] "Label tablet Neratinib" (PDF). Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA). Julai 2017. Diperoleh pada 6 Februari 2018. Untuk kemas kini label lihat, halaman indeks FDA untuk NDA 208051 Artikel ini menggabungkan teks dari sumber ini, yang berada di domain awam. Gandhi L, et al. (2017). "MA04.02 Neratinib ± Temsirolimus pada barah paru-paru HER2-mutan: kajian fasa II secara rawak antarabangsa". Jurnal Onkologi Thoracic. 12 (1): S358-9. doi: 10.1016 / j.jtho.2016.11.398.