Calon ubat Alzheimer (ubat AD): J147, CMS121, CAD31

Dipos pada 07/10/2022 by Dr Monique menulis dalam J147.

" Penyakit Alzheimer, penyebab demensia yang paling biasa, adalah sejenis demensia yang menyebabkan masalah ingatan, pemikiran dan tingkah laku. Gejala biasanya muncul secara beransur-ansur dan bertambah buruk dari masa ke masa, akhirnya menjadi cukup teruk untuk mengganggu aktiviti harian.Penyakit Alzheimer menyumbang 60% hingga 80% daripada kes demensia. Dan, untuk banyak penyakit, seperti penyakit Alzheimer (AD) dan kanser, usia tua adalah faktor risiko terbesar. "

1.Apakah itu Alzheimer dan Geroprotectors(GNPs)
2.Punca penyakit Alzheimer
3. Calon ubat Alzheimer(ubat AD): J147, CMS121, CAD31
4.Conclusion

1.Apakah itu Alzheimer dan Geroprotectors(GNPs)

Alzheimer adalah penyebab demensia yang paling biasa, adalah sejenis demensia yang menyebabkan masalah dengan ingatan, pemikiran dan tingkah laku. Gejala biasanya berkembang dengan perlahan dan bertambah buruk dari masa ke masa, menjadi cukup teruk sehingga mengganggu tugas harian.Penyakit Alzheimer menyumbang peratus 60 kepada 80 peratus kes demensia. Dan usia tua adalah faktor risiko terbesar bagi banyak penyakit, termasuk penyakit Alzheimer (AD) dan kanser.

Geroprotectors, ia adalah senstapeutikal yang bertujuan untuk menjejaskan punca penyakit penuaan dan penyakit yang berkaitan dengan usia, dan dengan itu memanjangkan jangka hayat haiwan. Penyelidikan Salk baru kini telah mengenal pasti subkelas unik dari sebatian ini, yang dijuluki geroneuroprotectors (GNPs), yang merupakan calon ubat AD dan memperlahankan proses penuaan pada tikus.

( 9 21 13 )↗

2.Punca penyakit Alzheimer

Para penyelidik percaya bahawa tidak ada satu pun penyebab penyakit Alzheimer. Bagaimana anda mendapat penyakit Alzheimer? Penyakit ini mungkin berpunca dari pelbagai faktor, seperti genetik, gaya hidup dan persekitaran. Para saintis telah mengenal pasti faktor yang meningkatkan risiko Alzheimer. Walaupun beberapa faktor risiko - usia, sejarah keluarga dan keturunan - tidak dapat diubah, bukti yang muncul menunjukkan mungkin ada faktor lain yang dapat kita mempengaruhi.

-Age

Faktor risiko yang paling terkenal untuk Alzheimer adalah peningkatan usia, tetapi Alzheimer bukanlah bahagian penuaan yang normal. Walaupun usia meningkatkan risiko, itu bukan penyebab langsung Alzheimer.

Sebilangan besar individu dengan penyakit ini berumur 65 tahun ke atas. Selepas usia 65 tahun, risiko Alzheimer meningkat dua kali ganda setiap lima tahun. Selepas usia 85 tahun, risikonya mencapai hampir satu pertiga.

-Sejarah keluarga

Satu lagi faktor risiko yang kuat ialah sejarah keluarga. Mereka yang mempunyai ibu atau bapa, adik atau adik perempuan dengan Alzheimer lebih cenderung untuk membina penyakit ini. Risiko bertambah jika lebih daripada satu ahli keluarga mengalami penyakit.

-Genetik (keturunan)

Para saintis tahu gen terlibat dalam Alzheimer. Dua kategori gen mempengaruhi sama ada seseorang membina penyakit: gen risiko dan gen deterministik.

-Kecederaan kepala

Terdapat kaitan antara kecederaan kepala dan risiko demensia pada masa akan datang. Lindungi otak anda dengan mengikat tali pinggang keledar anda, memakai topi keledar anda ketika menyertai sukan, dan "kalis air" di rumah anda.

Sambungan kepala-kepala

Sebahagian daripada bukti kuat menghubungkan kesihatan otak dengan kesihatan jantung. Sambungan ini masuk akal kerana otak disuburkan oleh salah satu rangkaian darah terkaya badan, dan jantung bertanggungjawab untuk mengepam darah melalui saluran darah ke otak.

( 12 24 23 )↗

3. Calon ubat Alzheimer(ubat AD): J147, CMS121, CAD31

Hari ini, Alzheimer berada di barisan hadapan penyelidikan bioperubatan. Para penyelidik berusaha untuk mengungkap sebanyak mungkin aspek penyakit Alzheimer dan demensia lain. Beberapa kemajuan yang paling luar biasa telah menjelaskan bagaimana Alzheimer mempengaruhi otak. Harapannya ialah pemahaman yang lebih baik ini akan membawa kepada rawatan baru. Banyak pendekatan berpotensi sedang disiasat di seluruh dunia.

Ubat berat badan 2,4-Dinitrophenol (DNP) memberi manfaat dalam bina badan

Makmal Neurobiologi Selular Salk bermula dengan dua bahan kimia yang terdapat dalam tumbuh-tumbuhan yang telah menunjukkan sifat-sifat perubatan: fisetin, produk semulajadi yang diperolehi dari buah-buahan dan sayur-sayuran, dan kurkumin, dari kendi kunir rempah. Daripada jumlah ini, pasukan itu menyusun tiga Ubat AD calon berdasarkan keupayaan mereka untuk melindungi neuron daripada pelbagai toksik yang dikaitkan dengan otak penuaan. Makmal menunjukkan bahawa ketiga-tiga calon sintetik (dikenali sebagai CMS121, CAD31 dan J147), serta fisetin dan curcumin, mengurangkan penanda molekul penuaan, serta demensia, dan melanjutkan umur median tikus atau lalat.

Yang penting, kumpulan itu menunjukkan bahawa jalur molekul yang terlibat oleh calon-calon ubat AD ini adalah sama dengan dua sebatian sintetik yang dikaji dengan baik yang diketahui memanjangkan jangka hayat banyak haiwan. Atas sebab ini, dan berdasarkan keputusan kajian terdahulu mereka, pasukan itu mengatakan fisetin, curcumin dan ketiga-tiga calon ubat AD semua memenuhi definisi sebagai geroneuroprotectors.

Kajian lain di makmal menentukan sama ada sebatian ini mempunyai kesan ke atas organ di luar otak. "Jika ubat-ubatan ini mempunyai manfaat untuk sistem badan lain, seperti mengekalkan fungsi ginjal dan kesihatan otot secara keseluruhan, mereka boleh digunakan dalam cara tambahan untuk merawat atau mencegah penyakit penuaan," kata Schubert.

- Calon ubat Alzheimer (ubat AD): J147

Curcumin, ramuan utama kari rempah kari India, adalah sebatian multitarget yang mengurangkan keradangan, pengeluaran ROS, ketoksikan amiloid, dan kegemukan, dan sangat berkesan dalam model tikus AD. Walau bagaimanapun, kurkumin mempunyai aktiviti neurotropik yang sangat rendah, bioavailabiliti yang lemah, dan penekanan otak yang lemah. Untuk meningkatkan aktiviti neurotropik dan kestabilan metabolik curcumin, kami menggunakan SAR yang digerakkan oleh kimia berulang untuk meningkatkan sifat farmakologi dan pada masa yang sama meningkatkan potensi dan aspek aktiviti biologinya. Pada mulanya, sistem dikit yang diketuai oleh labirin diubahsuai kepada pyrazole untuk membuat CNB-001, dengan peningkatan kestabilan dan aktiviti neuroprotective melalui curcumin. Kumpulan eksplorasi sistemik pada tiga cincin fenil CNB-001 mendedahkan bahawa kumpulan hidroksil tidak diperlukan untuk aktiviti dalam tujuh pemeriksaan saringan. Penambahan dua kumpulan metil ke cincin fenil yang dipasangkan pyrazole membawa kepada CNB-023 dengan potensi yang lebih baik berbanding CNB-001. Walau bagaimanapun, CNB-023 adalah sangat lipofilik (cLogP = 7.66), dan sebatian dengan lipophilicity tinggi mempunyai pelbagai liabiliti. Untuk mengurangkan lipophilicity dan mengenal pasti keperluan minimum struktur untuk aktiviti, satu daripada dua kumpulan cinnamyl dikeluarkan dan pengoptimuman selanjutnya membawa kepada molekul kecil yang sangat kuat J147. J147 adalah 5-10 kali lebih kuat dalam semua ujian skrining sebagai CNB-001, sementara curcumin mempunyai sedikit atau tiada aktiviti dalam apa-apa ujian. J147 bukan sahaja sangat kuat tetapi juga mempunyai sifat fizikokimia yang baik (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) telah dikaji secara meluas dalam model umur normal dan AD yang mana ia mempunyai keberkesanan terapeutik yang cemerlang.

Seseorang bimbang bahawa J147 dapat diturunkan menjadi amina / hidrazin aromatik yang berpotensi karsinogenik. Untuk meneroka kemungkinan ini, kestabilan metabolik J147 dikaji di mikrosom, plasma tikus, dan in vivo. Itu ditunjukkan bahawa J147 (1146963-51-0) tidak direndahkan kepada amina atau hidrazin aromatik, bahawa perancah adalah sangat stabil, dan ia diubahsuai kepada dua atau tiga metabolit oksidatif pada mikrosom hati manusia, tikus, monyet, dan anjing. Untuk memeriksa keselamatan metabolit ini, kami telah menyatukan ketiga-tiga metabolit mikrosomal hati manusia dan menguji mereka untuk aktiviti biologi dalam ujian neuroproteksi. Tiada metabolit ini adalah toksik, dan banyak metabolit mempunyai aktiviti biologi yang sama dengan J147.

- Calon ubat Alzheimer (ubat AD): CMS121

CMS121 adalah turunan dari fisetin. Sejak beberapa tahun kebelakangan ini, kami telah menunjukkan bahawa fisetin flavonoid adalah molekul aktif, neuroprotektif, dan peningkatan kognisi secara lisan dalam beberapa model haiwan gangguan CNS. Fisetin mempunyai aktiviti antioksidan langsung dan dapat mengekalkan tahap intraselular GSH dalam keadaan tertekan. Sebagai tambahan, fisetin mempunyai aktiviti neurotrofik dan anti-radang. Pelbagai tindakan ini menunjukkan bahawa fisetin mempunyai kemampuan untuk mengurangkan kehilangan fungsi neurologi yang berkaitan dengan pelbagai gangguan. Namun, EC50 dalam ujian berdasarkan sel yang agak tinggi (2–5 μM), lipofilisiti rendah (cLogP 1.24), tPSA tinggi (107), dan ketersediaan bio yang lemah telah membatasi fisetin untuk pengembangan lebih lanjut sebagai calon ubat.

Cabarannya adalah untuk meningkatkan potensi fisetin dalam pelbagai laluan neuroprotective sementara pada masa yang sama mengubah sifat fizikokimia menjadi lebih konsisten dengan ubat-ubatan ubat-ubatan CNS yang berjaya (berat molekul ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Dua pendekatan yang berbeza digunakan untuk meningkatkan fisetin. Pada yang pertama, kumpulan hidroksil yang berbeza telah diubahsuai secara sistematik untuk menghapuskan metabolit sulfat / glucuronidate yang mungkin. Dalam pendekatan kedua, perancah flavone telah diubah menjadi quinoline, sementara pada masa yang sama mengekalkan unsur-unsur struktur utama fisetin. Mengambil pendekatan pendekatan penemuan ubat multitarget kami, kami telah menghasilkan beberapa derivatif dengan aktiviti yang dipertingkatkan dalam oxytosis neuroprotektif dan ujian ischemia vitro. Tiga aktiviti tambahan fisetin dikekalkan dalam derivatif, termasuk penyelenggaraan GSH, perencatan pengaktifan mikroglial lipopolisakarida (LPS), dan pembezaan sel PC12, ukuran aktiviti neurotropik. Turunan Flavone CMS-140 dan derivatif cinolon CMS-121 adalah 600 dan 400 kali lebih kuat, masing-masing, daripada fisetin dalam ujian ischemia (Rajah. Oleh itu, adalah mungkin untuk mengekalkan kualiti multitarget polifenol sambil meningkatkan kedua-dua fisiokimia dan sifat farmakologi sebatian.

- Calon ubat Alzheimer (ubat AD): CAD31

Semua kesan fisiologi berganda CAD31 adalah baik dalam konteks menghalang beberapa peristiwa toksik dalam penyakit neurodegenerative yang berkaitan dengan usia tua.

CAD31 adalah calon ubat penyakit Alzheimer (AD) yang dipilih berdasarkan kemampuannya untuk merangsang replikasi sel prekursor saraf sel induk embrio manusia dan juga pada tikus APPswe / PS1ΔE9 AD. Untuk memindahkan CAD-31 ke klinik, eksperimen dilakukan untuk menentukan sifat neuroprotektif dan farmakologinya, dan juga untuk menilai keberkesanan terapi dalam model tikus AD yang ketat.

CAD31 mempunyai ciri-ciri neuroprotective yang kuat dalam enam assay sel saraf yang berbeza yang meniru ketoksikan yang diperhatikan di otak lama. Kajian toksikologi farmakologi dan awal menunjukkan bahawa CAD31 adalah penetrat otak dan mungkin selamat. Apabila diberi makan lama, tikus APPswe / PS1ΔE9 simtomatik bermula pada bulan-bulan 10 untuk bulan-bulan tambahan 3 dalam model terapeutik penyakit ini, terdapat pengurangan defisit ingatan dan keradangan otak, serta peningkatan ekspresi protein sinaptik. Data metabolik kecil molekul dari otak dan plasma menunjukkan bahawa kesan utama CAD-31 berpusat pada metabolisme asid lemak dan keradangan. Analisis laluan data ekspresi gen menunjukkan bahawa CAD-31 mempunyai kesan besar pada pembentukan sinaps dan jalur metabolik tenaga AD.

( 16 34 25 )↗

4.Conclusion

Kumpulan penyelidikan kini memberi tumpuan kepada mendapat dua GNP ke dalam percubaan klinikal manusia. Derivatif fisetin, CMS121, sedang dalam kajian toksikologi haiwan yang diperlukan untuk kelulusan FDA untuk memulakan ujian klinikal. Turunan curcumin, J147, berada di bawah kajian FDA untuk elaun untuk memulakan ujian klinikal untuk AD awal tahun depan. Kumpulan itu merancang untuk memasukkan penanda biokimia untuk penuaan ke dalam percubaan klinikal untuk menguji potensi kesan geroprotektif. Peneliti mengatakan bahawa penemuan calon-calon ubat AD ini mengesahkan model penemuan ubat-ubatan yang telah mereka usahakan sebagai kaedah yang munasabah untuk mengenal pasti tambahan Sebatian GNP yang akan membantu menggalakkan penuaan sihat. Ini boleh mempercepatkan saluran paip untuk ubat-ubatan untuk merawat penyakit-penyakit penuaan yang kini tidak ada penawar.

AASraw ialah pengilang profesional serbuk J147, CMS121, CAD31 yang mempunyai makmal bebas dan kilang besar sebagai sokongan, semua pengeluaran akan dijalankan di bawah peraturan CGMP dan sistem kawalan kualiti yang boleh dijejaki. Sistem bekalan adalah stabil, kedua-dua pesanan runcit dan borong boleh diterima. Selamat datang untuk mengetahui maklumat lanjut tentang AASraw!

Hubungi saya Sekarang

Pengarang artikel ini:

Dr Monique Hong lulus dari UK Imperial College London Fakulti Perubatan

Kertas Jurnal Ilmiah Pengarang:

1. Chen-yi Cheng
Sekolah Perubatan Asas, Universiti Perubatan Xinxiang, Xinxiang, Henan 453003, China
2. Guoheng Zhong
Bioland Laboratory (Guangzhou Regenerative Medicine and Health Guangdong Laboratory), Guangzhou, 510005, China
3. Hanika Rizo
Jabatan Sains Bumi, Pusat Geosains Ottawa-Carleton, Universiti Carleton, Ottawa, ON, K1S 5B6, Kanada
4. Bing Z. Carter PhD
Pusat Kanser MD Anderson Universiti Texas, Jabatan Leukemia, 1515 Holcombe Blvd, Houston, TX 77030, Amerika Syarikat

5.Jeffrey A. Herron

Jabatan Kejuruteraan Kimia dan Biologi, Universiti Wisconsin-Madison, Madison, WI 53706, Amerika Syarikat
Doktor/saintis ini sama sekali tidak menyokong atau menyokong pembelian, penjualan atau penggunaan produk ini atas sebarang sebab. Aasraw tidak mempunyai pertalian atau hubungan, tersirat atau sebaliknya, dengan doktor ini. Tujuan memetik doktor ini adalah untuk mengiktiraf, mengiktiraf dan memuji kerja penyelidikan dan pembangunan menyeluruh yang dilakukan oleh saintis yang mengusahakan bahan ini.

Rujukan

[1] Goedert M, Spillatini MG. Satu abad penyakit Alzheimer. Sains. 2006;314:777–781. doi: 10.1126/sains.1132814.[2] McKeith I, Cummings J. Perubahan tingkah laku dan gejala psikologi dalam gangguan demensia. Neurol Lancet. 2005;4:735–742. doi: 10.1016/S1474-4422(05)70219-2.

[3] Haas C. Strategi, pembangunan, dan perangkap pilihan terapeutik untuk penyakit Alzheimer. J Alzheimers Dis. 2012;28:241–281.

[4] Rafii MS, Aisen PS. Perkembangan terkini dalam terapi penyakit Alzheimer. BMC Med. 2009;7:7. doi: 10.1186/1741-7015-7-7.

[5] Liu Y, Dargusch R, Maher P, Schubert D. Derivatif neuroprotektif curcumin secara meluas. J Neurochem. 2008;105:1336–1345. doi: 10.1111/j.1471-4159.2008.05236.x.

[6] Lim GP, Chu T, Yang F, Beech W, Frautschy SA, Cole GM. Curcumin rempah kari mengurangkan kerosakan oksidatif dan patologi amiloid dalam tikus transgenik Alzheimer. J Neurosci. 2001;21:8370–8377.

[7] Belzung C, Griebel G. Mengukur tingkah laku seperti kebimbangan biasa dan patologi pada tikus: ulasan. Behav Brain Res. 2001;125:141–149. doi: 10.1016/S0166-4328(01)00291-1.

[8] Thompson RF, Krupa DJ. Organisasi jejak ingatan dalam otak mamalia. Annu Rev Neurosci. 1994;17:519–549. doi: 10.1146/annurev.ne.17.030194.002511.

[9] Maren S, Fanselow MS. Pengkondisian amigdala dan ketakutan: adakah kacang telah retak? Neuron. 1996;16:237–240. doi: 10.1016/S0896-6273(00)80041-0.

[10] Rogan MT, LeDoux JE. Emosi: sistem, sel, keplastikan sinaptik. sel. 1996;85:469–475. doi: 10.1016/S0092-8674(00)81247-7.

[11] Davis JB, Maher P. Pengaktifan protein kinase C menghalang sitotoksisiti yang disebabkan oleh glutamat dalam garisan sel neuron. Otak Re. 1994;652:169–173. doi: 10.1016/0006-8993(94)90334-4.

[12] Tan S, Sagara Y, Liu Y, Maher P, Schubert D. Peraturan pengeluaran spesies oksigen reaktif semasa kematian sel yang diprogramkan. J Sel Biol. 1998;141:1423–1432. doi: 10.1083/jcb.141.6.1423.

[13] Golde TE, Schneider LS, Koo EH. Terapi anti-abeta dalam penyakit Alzheimer: keperluan untuk anjakan paradigma. Neuron. 2011;69:203–213. doi: 10.1016/j.neuron.2011.01.002.

[14] Bishop NA, Lu T, Yankner BA. Mekanisme saraf penuaan dan penurunan kognitif. alam semula jadi. 2010;464:529–535. doi: 10.1038/alam08983.

[15] Schubert D. Peranan lekatan yang mungkin dalam pengubahsuaian sinaptik. Trend Neurosci. 1991;14:127–130. doi: 10.1016/0166-2236(91)90078-9.

1 Suka

49161 Views

Awak juga mungkin menyukai

Ruangan komen telah ditutup.