Apakah Alzheimer dan Geroprotectors (GNP)

Alzheimer adalah penyebab demensia yang paling biasa, adalah jenis demensia yang menyebabkan masalah dengan ingatan, pemikiran dan tingkah laku. Gejala biasanya berkembang dengan perlahan dan semakin teruk dari masa ke masa, menjadi cukup teruk untuk mengganggu tugas harian.Penyakit Alzheimer menyumbang peratus 60 kepada 80 peratus kes demensia. Dan usia tua adalah faktor risiko terbesar bagi banyak penyakit, termasuk penyakit Alzheimer (AD) dan kanser.

Geroprotectors, ia adalah senstapeutikal yang bertujuan untuk menjejaskan punca penyakit penuaan dan penyakit yang berkaitan dengan usia, dan dengan itu memanjangkan jangka hayat haiwan. Penyelidikan Salk baru kini telah mengenal pasti subkelas unik dari sebatian ini, yang dijuluki geroneuroprotectors (GNPs), yang merupakan calon ubat AD dan memperlahankan proses penuaan pada tikus.

Calon ubat Alzheimer (ubat AD) J147 CMS121 CAD31

Penyebab penyakit Alzheimer

Penyelidik percaya tidak ada punca penyakit Alzheimer. Bagaimana anda mendapat penyakit Alzheimer? Penyakit ini mungkin timbul daripada pelbagai faktor, seperti genetik, gaya hidup dan persekitaran. Para saintis telah mengenal pasti faktor-faktor yang meningkatkan risiko penyakit Alzheimer. Walaupun beberapa faktor risiko - umur, sejarah keluarga dan keturunan - tidak dapat diubah, bukti yang muncul menunjukkan terdapat faktor lain yang boleh mempengaruhi kami.

-Age

Faktor risiko terbesar bagi Alzheimer adalah peningkatan usia, tetapi Alzheimer bukanlah sebahagian daripada penuaan yang normal. Walaupun usia meningkat risiko, ia bukan punca langsung dari Alzheimer.

Kebanyakan individu dengan penyakit ini adalah 65 dan lebih tua. Selepas umur 65, risiko beregu Alzheimer setiap lima tahun. Selepas umur 85, risiko mencapai hampir satu pertiga.

-Sejarah keluarga

Satu lagi faktor risiko yang kuat ialah sejarah keluarga. Mereka yang mempunyai ibu atau bapa, adik atau adik perempuan dengan Alzheimer lebih cenderung untuk membina penyakit ini. Risiko bertambah jika lebih daripada satu ahli keluarga mengalami penyakit.

-Genetik (keturunan)

Para saintis tahu gen terlibat dalam Alzheimer. Dua kategori gen mempengaruhi sama ada seseorang membina penyakit: gen risiko dan gen deterministik.

-Kecederaan kepala

Terdapat hubungan antara kecederaan kepala dan risiko masa depan demensia. Lindungi otak anda dengan mengejutkan tali pinggang tempat duduk anda, memakai topi keledar anda semasa menyertai sukan, dan "menanggalkan" rumah anda.

Sambungan kepala-kepala

Sebahagian daripada bukti kuat menghubungkan kesihatan otak dengan kesihatan jantung. Sambungan ini masuk akal kerana otak disuburkan oleh salah satu rangkaian darah terkaya badan, dan jantung bertanggungjawab untuk mengepam darah melalui saluran darah ke otak.

Calon ubat Alzheimer (ubat AD): J147, CMS121, CAD31

Hari ini, Alzheimer berada di barisan hadapan penyelidikan bioperubatan. Penyelidik sedang berusaha untuk mendedahkan sebanyak mungkin aspek penyakit Alzheimer dan demensia yang lain. Beberapa kemajuan yang paling luar biasa telah memberi gambaran bagaimana Alzheimer memengaruhi otak. Harapan adalah pemahaman yang lebih baik ini akan membawa kepada rawatan baru. Banyak pendekatan yang berpotensi sedang disiasat di seluruh dunia.

Ubat berat badan 2,4-Dinitrophenol (DNP) memberi manfaat dalam bina badan

Makmal Neurobiologi Selular Salk bermula dengan dua bahan kimia yang terdapat dalam tumbuh-tumbuhan yang telah menunjukkan sifat-sifat perubatan: fisetin, produk semulajadi yang diperolehi dari buah-buahan dan sayur-sayuran, dan kurkumin, dari kendi kunir rempah. Daripada jumlah ini, pasukan itu menyusun tiga Ubat AD calon berdasarkan keupayaan mereka untuk melindungi neuron daripada pelbagai toksik yang dikaitkan dengan otak penuaan. Makmal menunjukkan bahawa ketiga-tiga calon sintetik (dikenali sebagai CMS121, CAD31 dan J147), serta fisetin dan curcumin, mengurangkan penanda molekul penuaan, serta demensia, dan melanjutkan umur median tikus atau lalat.

Yang penting, kumpulan itu menunjukkan bahawa jalur molekul yang terlibat oleh calon-calon ubat AD ini adalah sama dengan dua sebatian sintetik yang dikaji dengan baik yang diketahui memanjangkan jangka hayat banyak haiwan. Atas sebab ini, dan berdasarkan keputusan kajian terdahulu mereka, pasukan itu mengatakan fisetin, curcumin dan ketiga-tiga calon ubat AD semua memenuhi definisi sebagai geroneuroprotectors.

Kajian lain di makmal menentukan sama ada sebatian ini mempunyai kesan ke atas organ di luar otak. "Jika ubat-ubatan ini mempunyai manfaat untuk sistem badan lain, seperti mengekalkan fungsi ginjal dan kesihatan otot secara keseluruhan, mereka boleh digunakan dalam cara tambahan untuk merawat atau mencegah penyakit penuaan," kata Schubert.

- Calon ubat Alzheimer (ubat AD): J147

Curcumin, ramuan utama kari rempah kari India, adalah sebatian multitarget yang mengurangkan keradangan, pengeluaran ROS, ketoksikan amiloid, dan kegemukan, dan sangat berkesan dalam model tikus AD. Walau bagaimanapun, kurkumin mempunyai aktiviti neurotropik yang sangat rendah, bioavailabiliti yang lemah, dan penekanan otak yang lemah. Untuk meningkatkan aktiviti neurotropik dan kestabilan metabolik curcumin, kami menggunakan SAR yang digerakkan oleh kimia berulang untuk meningkatkan sifat farmakologi dan pada masa yang sama meningkatkan potensi dan aspek aktiviti biologinya. Pada mulanya, sistem dikit yang diketuai oleh labirin diubahsuai kepada pyrazole untuk membuat CNB-001, dengan peningkatan kestabilan dan aktiviti neuroprotective melalui curcumin. Kumpulan eksplorasi sistemik pada tiga cincin fenil CNB-001 mendedahkan bahawa kumpulan hidroksil tidak diperlukan untuk aktiviti dalam tujuh pemeriksaan saringan. Penambahan dua kumpulan metil ke cincin fenil yang dipasangkan pyrazole membawa kepada CNB-023 dengan potensi yang lebih baik berbanding CNB-001. Walau bagaimanapun, CNB-023 adalah sangat lipofilik (cLogP = 7.66), dan sebatian dengan lipophilicity tinggi mempunyai pelbagai liabiliti. Untuk mengurangkan lipophilicity dan mengenal pasti keperluan minimum struktur untuk aktiviti, satu daripada dua kumpulan cinnamyl dikeluarkan dan pengoptimuman selanjutnya membawa kepada molekul kecil yang sangat kuat J147. J147 adalah 5-10 kali lebih kuat dalam semua ujian skrining sebagai CNB-001, sementara curcumin mempunyai sedikit atau tiada aktiviti dalam apa-apa ujian. J147 bukan sahaja sangat kuat tetapi juga mempunyai sifat fizikokimia yang baik (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) telah dikaji secara meluas dalam model umur normal dan AD yang mana ia mempunyai keberkesanan terapeutik yang cemerlang.

Calon ubat Alzheimer (ubat AD) J147 CMS121 CAD31

Seseorang yang mempedulikan bahawa J147 boleh direndahkan kepada amina / hidrazin aromatik yang berpotensi karsinogenik. Untuk meneroka kemungkinan ini, kestabilan metabolik J147 dipelajari dalam mikrosom, plasma tetikus, dan vivo. Ia telah ditunjukkan bahawa J147 (1146963-51-0) tidak direndahkan kepada amina atau hidrazin aromatik, bahawa perancah adalah sangat stabil, dan ia diubahsuai kepada dua atau tiga metabolit oksidatif pada mikrosom hati manusia, tikus, monyet, dan anjing. Untuk memeriksa keselamatan metabolit ini, kami telah menyatukan ketiga-tiga metabolit mikrosomal hati manusia dan menguji mereka untuk aktiviti biologi dalam ujian neuroproteksi. Tiada metabolit ini adalah toksik, dan banyak metabolit mempunyai aktiviti biologi yang sama dengan J147.

- Calon dadah Alzheimer (ubat AD): CMS121

CMS121 adalah turunan dari fisetin. Sejak beberapa tahun kebelakangan ini, kami telah menunjukkan bahawa floronoid fisetin adalah molekul yang aktif, neuroprotektif, dan peningkatan kognisi secara lisan dalam beberapa model haiwan dari gangguan CNS. Fisetin mempunyai aktiviti antioksidan langsung dan boleh mengekalkan tahap GSH intraselular di bawah tekanan. Di samping itu, fisetin mempunyai kedua-dua aktiviti neurotropik dan anti-radang. Pelbagai tindakan ini menunjukkan bahawa fisetin mempunyai keupayaan untuk mengurangkan kehilangan fungsi neurologi yang berkaitan dengan pelbagai gangguan. Walau bagaimanapun, EC50 yang tinggi dalam ujian berasaskan sel (2-5 μM), lipofiliti yang rendah (cLogP 1.24), tinggi tPSA (107), dan bioavailabiliti yang lemah mempunyai fisetin terhad untuk pembangunan selanjutnya sebagai calon dadah.

Calon ubat Alzheimer (ubat AD) J147 CMS121 CAD31

Cabarannya adalah untuk meningkatkan potensi fisetin dalam pelbagai laluan neuroprotective sementara pada masa yang sama mengubah sifat fizikokimia menjadi lebih konsisten dengan ubat-ubatan ubat-ubatan CNS yang berjaya (berat molekul ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Dua pendekatan yang berbeza digunakan untuk meningkatkan fisetin. Pada yang pertama, kumpulan hidroksil yang berbeza telah diubahsuai secara sistematik untuk menghapuskan metabolit sulfat / glucuronidate yang mungkin. Dalam pendekatan kedua, perancah flavone telah diubah menjadi quinoline, sementara pada masa yang sama mengekalkan unsur-unsur struktur utama fisetin. Mengambil pendekatan pendekatan penemuan ubat multitarget kami, kami telah menghasilkan beberapa derivatif dengan aktiviti yang dipertingkatkan dalam oxytosis neuroprotektif dan ujian ischemia vitro. Tiga aktiviti tambahan fisetin dikekalkan dalam derivatif, termasuk penyelenggaraan GSH, perencatan pengaktifan mikroglial lipopolisakarida (LPS), dan pembezaan sel PC12, ukuran aktiviti neurotropik. Turunan Flavone CMS-140 dan derivatif cinolon CMS-121 adalah 600 dan 400 kali lebih kuat, masing-masing, daripada fisetin dalam ujian ischemia (Rajah. Oleh itu, adalah mungkin untuk mengekalkan kualiti multitarget polifenol sambil meningkatkan kedua-dua fisiokimia dan sifat farmakologi sebatian.

- Calon ubat Alzheimer (ubat AD): CAD31

Semua kesan fisiologi berganda CAD31 adalah baik dalam konteks menghalang beberapa peristiwa toksik dalam penyakit neurodegenerative yang berkaitan dengan usia tua.

CAD31 adalah calon ubat penyakit Alzheimer (AD) yang dipilih berdasarkan keupayaannya untuk merangsang replikasi sel-sel prekursor saraf embrio manusia yang berasal dari sel embrionik manusia dan juga dalam tikus APPswe / PS1ΔE9 AD. Untuk memindahkan CAD-31 ke klinik, eksperimen dijalankan untuk menentukan sifat neuroprotektif dan farmakologinya, serta untuk menguji keberkesanan terapeutiknya dalam model tetikus ketat AD.

CAD31 mempunyai ciri-ciri neuroprotective yang kuat dalam enam assay sel saraf yang berbeza yang meniru ketoksikan yang diperhatikan di otak lama. Kajian toksikologi farmakologi dan awal menunjukkan bahawa CAD31 adalah penetrat otak dan mungkin selamat. Apabila diberi makan lama, tikus APPswe / PS1ΔE9 simtomatik bermula pada bulan-bulan 10 untuk bulan-bulan tambahan 3 dalam model terapeutik penyakit ini, terdapat pengurangan defisit ingatan dan keradangan otak, serta peningkatan ekspresi protein sinaptik. Data metabolik kecil molekul dari otak dan plasma menunjukkan bahawa kesan utama CAD-31 berpusat pada metabolisme asid lemak dan keradangan. Analisis laluan data ekspresi gen menunjukkan bahawa CAD-31 mempunyai kesan besar pada pembentukan sinaps dan jalur metabolik tenaga AD.

Kesimpulan

Kumpulan penyelidikan kini memberi tumpuan kepada mendapat dua GNP ke dalam percubaan klinikal manusia. Derivatif fisetin, CMS121, sedang dalam kajian toksikologi haiwan yang diperlukan untuk kelulusan FDA untuk memulakan ujian klinikal. Turunan curcumin, J147, berada di bawah kajian FDA untuk elaun untuk memulakan ujian klinikal untuk AD awal tahun depan. Kumpulan itu merancang untuk memasukkan penanda biokimia untuk penuaan ke dalam percubaan klinikal untuk menguji potensi kesan geroprotektif. Peneliti mengatakan bahawa penemuan calon-calon ubat AD ini mengesahkan model penemuan ubat-ubatan yang telah mereka usahakan sebagai kaedah yang munasabah untuk mengenal pasti tambahan Sebatian GNP yang akan membantu menggalakkan penuaan sihat. Ini boleh mempercepatkan saluran paip untuk ubat-ubatan untuk merawat penyakit-penyakit penuaan yang kini tidak ada penawar.

1 Suka
4453 Views

Awak juga mungkin menyukai

Ruangan komen telah ditutup.