Ubat Anti Kanser Acalabrutinib: Rawatan Untuk CLL / SLL / MCL - AASraw
AASraw menghasilkan serbuk Cannabidiol (CBD) dan Hemp Essential Oil dalam jumlah besar!

Ubat Anti Kanser Acalabrutinib

 

  1. Latar Belakang Acalabrutinib
  2. Ulasan Acalabrutinib
  3. Rawatan Acalabrutinib (Digunakan untuk)
  4. Mekanisme Tindakan Acalabrutinib
  5. Apakah kemungkinan kesan sampingan Acalabrutinib?
  6. Acalabrutinib VS Ibrutinib
  7. Penyelidikan: Acalabrutinib Mengatasi Leukemia limfositik kronik (CLL)

 

Latar Belakang Acalabrutinib

Sehingga kini, acalabrutinib telah digunakan dalam percubaan yang mengkaji rawatan B-All, Myelofibrosis, Kanser ovari, Multiple Myeloma, dan Hodgkin Lymphoma, antara lain.

Pada 31 Oktober 2017, FDA meluluskan Calquence (acalabrutinib) Astra Zeneca yang ditadbir secara lisan. Inhibitor Bruton Tyrosine Kinase (BTK) ini ditunjukkan untuk rawatan leukemia limfositik kronik, limfoma limfosit kecil, dan pada pesakit dewasa dengan Limfoma Sel Mantle (MCL) yang telah menerima sekurang-kurangnya satu terapi sebelumnya.

Juga dikenali sebagai ACP-196, acalabrutinib juga dianggap sebagai penghambat BTK generasi kedua kerana dirancang secara rasional untuk menjadi lebih kuat dan selektif daripada ibrutinib, secara teoritis diharapkan dapat menunjukkan kesan buruk yang lebih sedikit kerana kesan penonton yang diminimumkan pada sasaran selain BTK.

Namun demikian, acalabrutinib telah disetujui di bawah jalur persetujuan dipercepat FDA, yang berdasarkan pada kadar tindak balas keseluruhan dan memudahkan kelulusan awal ubat-ubatan yang merawat keadaan serius atau / dan yang memenuhi keperluan perubatan yang tidak terpenuhi berdasarkan titik akhir pengganti. Kelulusan berterusan untuk petunjuk acalabrutinib yang diterima sekarang mungkin bergantung pada pengesahan dan penerangan berterusan mengenai manfaat klinikal dalam percubaan percobaan.

Selanjutnya, FDA memberikan penunjukan Priority Review dan Terobosan Terapi ubat ini. Ia juga menerima penunjukan Orphan Drug, yang memberikan insentif untuk membantu dan mendorong pengembangan ubat untuk penyakit langka. Pada masa ini, lebih dari 35 percubaan klinikal di 40 negara dengan lebih dari 2500 pesakit sedang berjalan atau telah selesai berkaitan dengan penyelidikan lebih lanjut untuk memahami dan memperluas penggunaan terapi acalabrutinib 5.

 

Acalabrutinib Ulasan

Acalabrutinib (CAS:1420477-60-6), yang dipasarkan dengan nama dagang Calquence® di AS dan Kanada, adalah penghambat molekul kecil generasi kedua tirosin kinase Bruton (BTK). Setelah pemberian oral, acalabrutinib mengikat dan secara tidak langsung dapat menghalang aktiviti BTK yang menghalang pengaktifan sel B dan isyarat yang dimediasi sel B. Tindakan ini membawa kepada penghambatan pertumbuhan sel B malignan yang berlebihan BTK. BTK diperlukan untuk memberi isyarat sel B, memainkan peranan penting dalam pematangan sel B, dan terlalu banyak dinyatakan dalam sejumlah keganasan sel B, termasuk CLL / SLL. Ekspresi BTK dalam sel tumor dikaitkan dengan peningkatan percambahan dan kelangsungan hidup. Sebagai perencat BTK generasi kedua, acalabrutinib dirancang untuk memaksimumkan kesan pada BTK dan meminimumkan aktiviti luar sasaran pada TEC (Tec Protein Tyrosine Kinase), EGFR (reseptor faktor pertumbuhan epidermis), dan ITK (interleukin-2-T-inducible T- sel kinase). Inhibitor BTK generasi pertama, ibrutinib (Imbruvica), tidak mempunyai kekhususan ini yang mengakibatkan kejadian kesan buruk lebih tinggi. Sebagai tambahan kepada CLL / SLL, acalabrutinib diluluskan untuk Mantle Cell Lymphoma (MCL). Garis Panduan Jaringan Pusat Kanser Nasional (NCCN) menyenaraikan acalabrutinib dengan atau tanpa obinituzumab sebagai terapi lini pertama untuk CLL / SLL dan juga sesuai untuk digunakan dalam CLL kambuh atau refraktori (R / R).

 

Acalabrutinib Rawatan (Digunakan untuk)

Acalabrutinib digunakan untuk merawat orang dengan limfoma sel mantel (MCL; barah yang berkembang pesat yang bermula di sel-sel sistem imun) yang telah dirawat dengan sekurang-kurangnya satu ubat kemoterapi yang lain.

Acalabrutinib digunakan sendiri atau dengan obinutuzumab (Gazyva) untuk merawat leukemia limfosit kronik (CLL; sejenis barah yang bermula pada sel darah putih) dan limfoma limfosit kecil (SLL: sejenis kanser yang bermula di sel darah putih).

Acalabrutinib berada dalam kelas ubat yang disebut perencat kinase. Ia berfungsi dengan menyekat tindakan protein tidak normal yang memberi isyarat kepada sel barah untuk membiak. Ini membantu menghentikan penyebaran sel barah.

 

Acalabrutinib Mekanisme Of AURUS

Mantle Cell Lymphoma (MCL) adalah jenis limfoma non-Hodgkin (NHL) sel B yang jarang tetapi agresif dengan prognosis yang buruk. Selepas itu, kambuh adalah perkara biasa pada pesakit MCL dan akhirnya menunjukkan perkembangan penyakit.

Limfoma berlaku apabila limfosit sistem imun tumbuh dan membiak secara tidak terkawal. Limfosit barah seperti itu boleh bergerak ke banyak bahagian badan, termasuk kelenjar getah bening, limpa, sumsum tulang, darah, dan organ lain di mana mereka dapat membiak dan membentuk jisim yang disebut tumor. Salah satu jenis limfosit utama yang dapat berkembang menjadi limfoma barah adalah limfosit B (sel B) tubuh sendiri.

Bruton Tyrosine Kinase (BTK) adalah molekul isyarat dari laluan reseptor antigen sel B dan sitokin. Pemberian isyarat BTK seperti itu menyebabkan pengaktifan laluan yang diperlukan untuk percambahan sel, perdagangan manusia, kemotaksis, dan lekatan sel B.

Acalabrutinib adalah perencat molekul kecil BTK. Kedua-dua acalabrutinib dan metabolit aktifnya, ACP-5862, bertindak untuk membentuk ikatan kovalen dengan residu sistein (Cys481) di laman aktif BTK, yang membawa kepada penghambatan aktiviti enzimatik BTK. Akibatnya, acalabrutinib menghalang pengaktifan BTK hilir protein isyarat CD86 dan CD69, yang akhirnya menghalang percambahan dan kelangsungan hidup sel B malignan.

Walaupun ibrutinib biasanya diakui sebagai perencat BTK kelas pertama, acalabrutinib dianggap sebagai perencat BTK generasi kedua terutamanya kerana menunjukkan selektivitas dan penghambatan aktiviti BTK yang lebih tinggi sementara mempunyai IC50 yang jauh lebih besar atau sebaliknya hampir tidak ada penghambatan pada aktiviti kinase ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC, dan YES1.

Akibatnya, acalabrutinib dirancang secara rasional untuk lebih kuat dan selektif daripada ibrutinib, sementara itu menunjukkan kesan buruk yang lebih sedikit - secara teori - kerana kesan sasaran ubat yang diminimumkan.

AASraw adalah pengeluar profesional Acalabrutinib.

Sila klik di sini untuk maklumat sebut harga: Kenalan kami

 

Apakah kemungkinan kesan sampingan Acalabrutinib?

Acalabrutinib boleh menyebabkan kesan sampingan yang serius, termasuk:

Jangkitan serius boleh berlaku semasa rawatan dengan Acalabrutinib dan boleh menyebabkan kematian. Penyedia penjagaan kesihatan anda mungkin menetapkan ubat-ubatan tertentu jika anda mempunyai risiko peningkatan jangkitan. Beritahu doktor anda segera jika anda mempunyai tanda-tanda atau gejala jangkitan, termasuk demam, menggigil, atau gejala seperti selesema.

Masalah pendarahan (pendarahan) boleh berlaku semasa rawatan dengan Acalabrutinib dan boleh menjadi serius dan boleh menyebabkan kematian. Risiko pendarahan anda mungkin meningkat jika anda juga mengambil ubat pengencer darah. Beritahu penyedia perkhidmatan kesihatan anda jika anda mempunyai tanda-tanda atau gejala pendarahan, termasuk darah di dalam najis atau najis hitam anda (seperti tar), air kencing berwarna merah jambu atau coklat, pendarahan atau pendarahan yang tidak dijangka yang teruk atau anda tidak dapat mengawal, muntah darah atau muntah bahawa kelihatan seperti kopi, batuk darah atau darah beku, pening, kelemahan, kekeliruan, perubahan ucapan anda, sakit kepala yang berlangsung lama, atau lebam atau tanda kulit merah atau ungu

Penurunan jumlah sel darah. Pengurangan jumlah darah (sel darah putih, platelet, dan sel darah merah) biasa dengan Acalabrutinib, tetapi juga boleh menjadi teruk. Penyedia penjagaan kesihatan anda harus melakukan ujian darah untuk memeriksa jumlah darah anda secara berkala semasa rawatan dengan Acalabrutinib.

Kanser primer kedua. Kanser baru telah berlaku pada orang semasa rawatan dengan Acalabrutinib, termasuk barah pada kulit atau organ lain. Penyedia penjagaan kesihatan anda akan memeriksa anda untuk kanser kulit semasa rawatan dengan Acalabrutinib. Gunakan pelindung matahari ketika anda berada di luar cahaya matahari.

Masalah irama jantung (fibrilasi atrium dan flutter atrium) telah berlaku pada orang yang dirawat dengan Acalabrutinib. Beritahu pembekal penjagaan kesihatan anda jika anda mempunyai tanda-tanda atau gejala berikut: degupan jantung yang cepat atau tidak teratur, pening, merasa pingsan, ketidakselesaan dada, atau sesak nafas

Kesan sampingan Acalabrutinib yang paling biasa termasuk sakit kepala, cirit-birit, sakit otot dan sendi, jangkitan saluran pernafasan atas, dan lebam.

Ini bukan semua kemungkinan kesan sampingan dari Acalabrutinib. Hubungi doktor anda untuk mendapatkan nasihat perubatan mengenai kesan sampingan. Anda boleh melaporkan kesan sampingan kepada FDA di 1-800-FDA-1088.

 

Acalabrutinib

 

 

Acalabrutinib VS Ibrutinib

BTK memainkan peranan penting dalam jalur isyarat reseptor sel-B; acalabrutinib mengikat BTK yang tidak dapat dipulihkan dan menghalang aktivitinya. Ubat ini dirancang sebagai perencat BTK yang berpotensi lebih selektif, dalam usaha untuk mengurangkan beberapa toksisiti pembatas rawatan yang sering dilihat dengan ibrutinib. Menurut Dr. Brown, "Acalabrutinib adalah penghambat pilihan BTK untuk orang yang mempunyai komorbiditi, terutama masalah jantung."

Data keberkesanan terlihat serupa antara acalabrutinib dan ibrutinib, walaupun tindak lanjut lebih lama dengan ibrutinib, Dr. Brown melanjutkan. Oleh itu, perbezaan utama antara ubat terletak pada profil kesan sampingannya. Ibrutinib cenderung kurang diterima pada pesakit tua dan dikaitkan dengan kadar fibrilasi atrium dan hipertensi yang tinggi. "Acalabrutinib jauh lebih baik daripada [ibrutinib], jadi saya menggunakannya lebih baik, terutama pada pesakit saya yang lebih tua," katanya.

Kelulusan ubat dalam CLL, yang diberikan pada bulan November 2019, didasarkan pada data keselamatan dan keberkesanan dari analisis interim percubaan ELEVATE-TN pesakit dengan CLL yang sebelumnya tidak dirawat dan percubaan ASCEND pada pesakit dengan CLL yang kambuh atau refraktori. Dalam kedua-dua percubaan tersebut, acalabrutinib menunjukkan kelangsungan hidup bebas kemajuan yang unggul berbanding dengan terapi standard, dan profil toleransi yang baik. Dalam percubaan ELEVATE-TN, secara khusus, acalabrutinib digabungkan dengan obinutuzumab dan sebagai monoterapi mengurangkan risiko perkembangan penyakit atau kematian masing-masing sebanyak 90% dan 80%.

"Tolerabilitas tetap menjadi masalah di lanskap rawatan CLL saat ini, yang mungkin memerlukan terapi berterusan selama bertahun-tahun," kata Jeff Sharman, MD, Pengarah Penyelidikan di Willamette Valley Kanser Institut, Pengarah Perubatan Penyelidikan Hematologi untuk Rangkaian Onkologi AS, dan pengarang utama percubaan ELEVATE-TN, dalam siaran akhbar. "Dalam percubaan ELEVATE-TN dan ASCEND yang membandingkan [acalabrutinib] dengan rejimen rawatan yang biasa digunakan, [acalabrutinib] menunjukkan peningkatan yang bermakna secara klinikal dalam kelangsungan hidup bebas perkembangan pada pesakit di beberapa tetapan, sambil mengekalkan toleransi dan profil keselamatannya yang baik."

 

Penyelidikan: Acalabrutinib Pada Merawat Leukemia limfositik kronik (CLL)  

(1) Leukemia limfositik kronik (CLL)

Leukemia limfositik kronik (CLL), leukemia dewasa yang paling biasa, adalah neoplasma klonal yang terdiri daripada sel B matang kecil monomorf yang bersamaan dengan CD5 dan CD23. Landskap rawatan CLL telah berubah secara mendadak dalam beberapa tahun terakhir. Dadah yang mensasarkan protein di jalur reseptor antigen sel B (BCR), seperti ibrutinib, telah menunjukkan peningkatan dalam perkembangan bebas dan kelangsungan hidup keseluruhan, termasuk pada pesakit dengan penyakit berisiko tinggi. Walaupun ubat ini telah merevolusikan paradigma rawatan pada pesakit dengan CLL, pendedahan dan intensiti rawatan dengan ibrutinib dapat dibatasi kerana profil kesan sampingan dan keracunan yang berkaitan dengan rawatan. Acalabrutinib, penghambat tirosin kinase (BTK) generasi kedua dan lebih selektif, dikembangkan untuk memaksimumkan keberkesanan sambil meminimumkan kejadian buruk yang berkaitan dengan ibrutinib yang dihipotesiskan sebagai sekunder kepada kesan luar sasaran ibrutinib. Ulasan ini akan merangkum perkembangan, penilaian pra-klinikal, dan ujian klinikal utama yang telah menunjukkan keberkesanan dan profil ketoksikan acalabrutinib di CLL.

 

(2) Kajian Praklinikal Acalabrutinib di CLL

Beberapa kajian praklinikal menunjukkan keberkesanan acalabrutinib terhadap penghambatan BTK. Ketika diuji pada seluruh darah manusia, acalabrutinib mempunyai perencatan BTK yang kompeten dibandingkan dengan ibrutinib. Ibrutinib didapati menyebabkan peningkatan apoptosis sel CLL dibandingkan dengan acalabrutinib, yang dapat dijelaskan oleh kesan luar sasaran ibrutinib. Acalabrutinib kurang memberi kesan pada sel T yang sihat mungkin disebabkan oleh selektivitasnya berbanding ibrutinib.

Kesan anti-tumor acalabrutinib dinilai dalam dua model CLL murine: model pemindahan adopsi TCL1 dan model CLL manusia xenograft. Acalabrutinib ditunjukkan untuk menghambat pemberian isyarat BCR dan rawatan dengan acalabrutinib dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan hidup yang signifikan berbanding dengan tikus yang tidak dirawat (median 81 hari vs 59 hari, p = 0.02). Acalabrutinib juga menyebabkan penurunan yang signifikan dalam sel-sel yang berkembang biak dan jumlah beban tumor di limpa.

Interaksi Acalabrutinib dengan antibodi monoklonal anti-CD20 juga telah dinilai. Ibrutinib boleh mengganggu beberapa mekanisme tindakan antibodi anti-CD20 yang secara khusus menghalang sitotoksisitas selular dan fagositosis yang bergantung kepada antibodi yang dapat mengurangkan kesan anti-tumor mereka. Colay et al menilai kesan acalabrutinib terhadap sitotoksisitas selular dan fagositosis yang bergantung pada antibodi dan mendapati bahawa ia tidak mengganggu proses ini, mungkin disebabkan oleh kesan minimum sasaran acalabrutinib. Walaupun gabungan acalabrutinib dengan antibodi monoklonal anti-CD20 belum pernah dikaji dalam model in vivo, beberapa fasa 2 dan fasa 3 kajian sedang dijalankan atau telah diselesaikan yang menunjukkan keberkesanan acalabrutinib dalam kombinasi dengan antibodi monoklonal anti-CD20.

Kombinasi acalabrutinib lain telah dikaji dalam model in vitro dan in vivo. Acalabrutinib digabungkan dengan perencat PI3Kdelta (ACP-319) dalam model CLL murine dan menunjukkan penurunan yang lebih besar dalam percambahan tumor, isyarat NF-KB dan ekspresi BCL-xL dan MCL-1 berbanding dengan monoterapi. Sampel darah yang diperoleh dari pesakit CLL tidak terdaftar dalam percubaan klinikal dirawat dengan acalabrutinib dan venetoclax. Gabungan ini terbukti telah meningkatkan apoptosis jika dibandingkan dengan salah satu ubat sahaja, menunjukkan hubungan sinergis serupa dengan yang dilihat dengan ibrutinib dan venetoclax. Percubaan in vivo berikutnya menunjukkan kelangsungan hidup yang berpanjangan pada tikus yang dirawat dengan acalabrutinib dan venetoclax berbanding dengan ubat-ubatan sahaja.

 

(3) kesimpulan

Ringkasnya, kajian yang dijelaskan menunjukkan bahawa acalabrutinib mempunyai keberkesanan yang signifikan dalam rawatan CLL, baik refleksi naif dan kambuh. Tidak jelas sama ada keberkesanannya setara atau lebih tinggi daripada ibrutinib dan kajian sedang dijalankan dalam usaha untuk membandingkan lebih jauh agen ini. Walaupun ketoksikan klasik berkaitan BTK seperti pendarahan atau kejadian fibrilasi atrium adalah kejadian yang jarang berlaku, acalabrutinib memang mempunyai profil AE yang unik, terutama sakit kepala, yang memerlukan pemantauan dan kepakaran dalam pengurusan yang teliti. Data dari kajian yang sedang dijalankan yang menilai kombinasi dengan acalabrutinib akan membantu untuk menentukan peranannya dalam pengurusan CLL. Akhirnya, dengan kelulusan FDA, pengalaman dunia nyata dengan acalabrutinib akan membantu untuk menentukan lebih lanjut profil ketoksikan.

AASraw adalah pengeluar profesional Acalabrutinib.

Sila klik di sini untuk maklumat sebut harga: Kenalan kami

 

Rujukan

[1] Pentadbiran Makanan dan Dadah AS. Project Orbis: FDA meluluskan acalabrutinib untuk CLL dan SLL. Terdapat di https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll. Diakses pada 29 April 2020.

[2] Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al. ELEVATE-TN: Kajian fasa 3 mengenai acalabrutinib digabungkan dengan obinutuzumab atau bersendirian vs obinutuzumab plus chlorambucil pada pesakit dengan leukemia limfositik kronik yang tidak pernah dirawat. Darah 2019; 134 (suppl 1): 31.

[3] Siaran Akhbar AstraZeneca. Kelayakan yang diluluskan di AS untuk pesakit dewasa dengan leukemia limfositik kronik. Terdapat di https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Diakses pada 29 April 2020.

[4] Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil pada pesakit dengan CLL dan keadaan yang wujud bersama. N Engl J Med. 2014; 370 (12): 1101–1110. doi: 10.1056 / NEJMoa1313984.

[5] Parikh SA, Muchtar E, Laplant B, et al. Kajian fasa 2 secara rawak membandingkan acalabrutinib dengan atau tanpa obinutuzumab dalam rawatan pesakit berisiko tinggi peringkat awal dengan Leukemia Limfositik Kronik (CLL) atau Limfosit Lymphocytic Kecil (SLL). Darah. 2019; 134 (Tambahan_1): 4306. doi: 10.1182 / darah-2019-123824.

[6] Covey T, Gulranjani M, Cheung J, et al. Penilaian farmakodinamik acalabrutinib pada pesakit yang kambuh / refraktori dan tidak mempunyai rawatan dengan Leukemia Limfositik Kronik (CLL) dalam fasa 1/2 Kajian ACE-CL-001. Darah. 2017; 130 (Tambahan 1): 1741. doi: 10.1182 / darah.V130.Suppl_1.1741.1741.

[7] Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab pada leukemia limfoid kronik yang dirawat sebelumnya. N Engl J Med. 2014; 371 (3): 213–223. doi: 10.1056 / NEJMoa1400376.

[8] Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS, et al. Fungsi tirosin kinase Bruton (BTK) penting untuk pengembangan dan pengembangan leukemia limfositik kronik (CLL). Darah. 2014; 123 (8): 1207–1213. doi: 10.1182 / darah-2013-07-515361.

[9] Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Leukemia limfositik kronik. N Engl J Med. 2005; 352 (8): 804-815. doi: 10.1056 / NEJMra041720.

[10] Barr PM, Robak T, Owen C, et al. Keberkesanan berterusan dan tindak lanjut klinikal terperinci rawatan ibrutinib lini pertama pada pesakit tua dengan leukemia limfositik kronik: hasil fasa 3 yang diperpanjang dari RESONATE-2. Haematologica. 2018; 103 (9): 1502–1510. doi: 10.3324 / haematol.2018.192328.

[11] Herman SEM, Montraveta A, Niemann CU, et al. Inhibitor Bruton Tyrosine Kinase (BTK) ACP-196 menunjukkan aktiviti klinikal dalam dua model tikus leukemia limfositik kronik. Darah. 2015; 126 (23): 2920. doi: 10.1182 / darah.V126.23.2920.2920.

 

 

1 Suka
7915 Views

Awak juga mungkin menyukai

Ruangan komen telah ditutup.